火热的“减肥神药”GLP1：下一步是什么？
新一代GLP-1药物由于其治疗糖尿病和减轻体重的显著效果而受到广泛关注，甚至，Science杂志将2023年年度突破性药物授予GLP-1产品。2023年以来，诺和诺德的Wegovy和礼来的Zepbound更是趁着GLP-1的风，引发了一场“减肥行业”狂热。2023年股价分别累计上涨54.56%和61.33%，而今年短短一个多月，它们的股价进一步累涨13.69%和20.95%。GLP-1药物和减肥已然成为了全球医疗保健领域最热门的话题。Jefferies的分析师在最近发布的报告中预计，到2030年，全球GLP-1类药物整体销售规模有望从2023年的24亿美元增至1650亿美元。近期，Jefferies投行与名古屋市立大学医学研究科内科、内分泌代谢学系副教授Tomohiro Tanaka展开了一场对谈。在对谈中，Tomohiro对目前获批GLP-1激动剂产品阵容评价很高，他认为这些药物易于使用，且注射形式并不妨碍其应用，礼来公司与诺和诺德公司仍将占据绝大多数份额，当前迫切需要解决产能不足的问题，提高供应量。Tomohiro认为，如果新一代口服治疗GLP-1类药物获得批准，预计市场的总体需求还会进一步上升，随着越来越多的研究表明，GLP-1药物能保护肥胖症患者的健康，有朝一日GLP-1激动剂有可能治疗更多疾病，如心力衰竭和慢性肾病。在Tomohiro看来，礼来研发的tirzepatide(中文名称:替尔泊肽)所研发的GIP和GLP-1双重受体激动剂以及GIP受体、GLP-1、GCGR三重激动剂可以通过处理多种受体达到更好的减重效果且会降低恶心和呕吐的发生率。Tomohiro指出，在日本，人们可能不仅仅为了减肥而是出于美容目的使用这些药物，如果出现了更方便的口服类产品很可能会进一步刺激这种需求：目前唯一获批的口服GLP-1激动剂Rybelsus需要空腹服用，患者服药后30分钟内不能进食或饮水。而礼来公司的Ph3口服候选药物 Orforglipron则没有任何限制。供应问题是“减肥药”厂家的当务之急Tomohiro指出，有观点认为，有些患者可能更愿意选择口服药物，当前所有获批产品都是每周注射一次的注射剂，但使用起来非常方便，因此现在最大的问题并非是注射还是口服的问题，而是供应的问题，希望随着时间的推移，供应问题会得到妥善解决。根据摩根大通的数据，今年Wegovy在美国的平均每周处方量同比增长了148%，而Ozempic的平均每周处方量同比增长了43%，制药公司不得不扩张产能来满足市场的爆炸性需求增长。此前，诺和诺德的控股股东Novo Holdings花费165亿美元收购了制药行业最大的外包制造供应商之一Catalent，其中三大基地以110亿美元转售给诺和诺德以加快其Wegovy和Ozempic的生产。礼来也宣布对印第安纳州的新生产基地追加16亿美元投资，并在北卡罗来纳州的三角研究园（Research Triangle Park）工厂注资4.5亿美元，以提高包括替尔泊肽在内的肠促胰岛素产品产能。分析师指出，两家公司都拥有深厚的产品管线，包括正在研发中的口服药和更强效的注射药物。它们能够持续推出新的治疗方案来满足市场需求，在未来几年内，这两家公司的增长空间和竞争壁垒看起来依然坚固。口服产品更容易被患者接受Tomohiro指出，与注射药相比，口服产品可能更容易被患者接受，特别是，每天一次、不受任何食物限制的口服产品可能会非常成功，且未来口服疗法的出现会刺激对美容需求：比如，肥胖程度相对较轻但有代谢并发症的患者，如果他们无法接受注射疗法，很有可能接受口服疗法。目前唯一获批的口服 GLP-1 激动剂 Rybelsus 需要空腹服用，患者服药后30分钟内不能进食或饮水。而礼来公司的 Ph3 口服候选药物 Orforglipron 则没有任何限制。我们非常欢迎像日本盐野义制药和大冢制药正在开发的非GLP-1抑制剂候选口服类减肥药。它们不一定要像 GLP-1那样有效。但对于临床医生来说，有一系列不同的疗法可供选择是非常重要的。Tomohiro认为，双重受体激动剂以及三重激动剂靶点治疗药物的口服版本研发并不容易：多重受体激动剂注射剂之所以能如此迅速地被开发出来，是因为它们是肽，就肽而言，通过替换氨基酸来调整结构相对容易，然而，要设计出一种可选择性激动多种受体类型的口服小分子却不那么简单。更多元的治疗目标Tomohiro指出，礼来的替尔泊肽在（商品名为Mounjaro，用于治疗糖尿病；商品名为Zepbound，用于治疗肥胖）被证明在48周内可减轻20%的体重，而若要判断减重的比例则是要确定，需要减轻多大比例的体重，才能使减重治疗对并发症产生影响：研究表明，减轻7%的体重可以在很大程度上消除非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝炎（NASH）的风险，就糖尿病而言，减轻15%的体重可能就无需进行糖尿病治疗，但对于与肥胖相关的胃食管反流病，则需要减轻15-20%的体重才能减轻症状。从这个意义上说，Tomohiro认为，治疗的目标需要根据每位患者的情况量身定制，取决于患者开始治疗时的体重、体重指数和并发症：减肥手术为减肥药的使用提供了一个有用的基准。袖状胃切除术可使患者体重减轻20-30%，而Roux-en-Y胃旁路术可使体重减轻30-45%。因此，双效和三效激动剂的疗效可能与袖状胃切除术相似，而袖状胃切除术通常足以治疗肥胖症的大部分负面影响。Tomohiro指出，在日本，体重超过100公斤的患者并不多，因此对于大多数患者来说，减轻10-15%的体重可能就足 够了。因此，礼来公司的 Orforglipron（由中外制药发现，目前正处于 Ph3 试验阶段）等口服产品可能非常适合日本市场。
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